據(jù)西北大學黨委宣傳部今天清晨通報，北京時間1月28日凌晨，《自然》（Nature）雜志發(fā)表了西北大學生命科學與醫(yī)學部功能基因組學研究組嚴健教授團隊及其合作者的最新研究成果《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響》，在國際上首次公布了該團隊成功利用SNP-SELEX技術(shù)，分析人類基因組中95886個常見的非編碼位點突變對270個轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)結(jié)合的影響，研究結(jié)果為揭示2型糖尿病等復雜疾病的遺傳機制提供了重要的理論依據(jù)，是后基因組時代的一項突破性研究進展。SNP-SELEX技術(shù)為全面、快速解析代謝疾病、癌癥等遺傳疾病的分子機理，尋找診斷、治療的靶標提供了新的思路與策略。
這是西北大學生命科學與醫(yī)學部自成立以來的首篇Nature雜志論文，也是以西北大學為第一作者單位在Nature和Science正刊發(fā)表的第16篇論文，是西北大學科學研究多點突破的標志性成果。
一般來說，人與人之間在基因組DNA序列上存在約千分之一甚至更小的差異，這些差異往往導致了個體間遺傳性狀的差別。比如，在同樣生活環(huán)境下，有的個體患2型糖尿病的風險更高。目前的遺傳學研究主要利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）尋找與復雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)的基因位點，但GWAS在找到基因序列差異與疾病風險關(guān)聯(lián)的時候，并不能同時反映出這種關(guān)聯(lián)背后的原理，這就阻礙了我們從關(guān)聯(lián)中尋找預防和治療這些疾病的分子靶標，成為一直困擾遺傳學和醫(yī)學研究者的一大難題。
《系統(tǒng)解析非編碼DNA突變對轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的影響》以遺傳研究已有基礎較為豐富的2型糖尿病為基礎，從已知與該病關(guān)聯(lián)的突變?nèi)胧?，以高通量手段揭示了大量突變在分子水平的生物學功能，并驗證了部分突變引起細胞代謝變化的原理，為2型糖尿病的臨床治療提供了重要的理論基礎。論文共同通訊作者之一、第一作者嚴健說：“之前的類似研究都是以單個或幾個突變作為對象，這樣要完全了解2型糖尿病這樣同時受到幾百上千個突變影響的復雜疾病，在短時間內(nèi)是無法完成的，大大阻礙了開發(fā)治療手段的進程。而這項研究一下子就解決了近10萬個突變的分子機制問題，是一項重大突破?！?/p>
任兵表示：“目前我們的研究只包含了270個轉(zhuǎn)錄因子的SNP-SELEX數(shù)據(jù)，相比人類基因組中存在的1200-2000個轉(zhuǎn)錄因子還僅僅是一小部分。因此，我們的研究還會繼續(xù)，期待能夠全面了解非編碼SNP的分子功能?！?/p>
嚴健同時介紹：“以此為基礎，我們相信類似的研究手段可以進一步擴展到其他遺傳疾病的研究中，包括腸癌、前列腺癌等，將對解釋這類疾病的遺傳特性，找到臨床診斷的分子標記物等工作，都具有建議和指導作用?！?/p>
該研究所產(chǎn)生的這些數(shù)據(jù)在后GWAS時代，對于揭示突變位點，尤其是非編碼突變的分子機理，以及疾病的遺傳模型有著重要的意義。
據(jù)了解，嚴健帶領的功能基因組研究團隊自2018年建立以來，在非編碼基因組功能方向的研究取得了一系列重大突破。此前，嚴健還以通訊作者身份在《自然方法》（Nature Methods）、《自然通訊》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）等國際知名期刊發(fā)表論文多篇。
該成果由中國西北大學、美國路德維西癌癥研究所（任兵教授團隊，本文共同通訊作者）、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學院（Jussi Taipale教授團隊，本文共同通訊作者）等單位合作完成。論文共同第一作者為西北大學嚴健教授、美國加州大學圣迭戈分校邱耘疆博士、巴西帕拉聯(lián)邦大學的André M Ribeiro dos Santos博士。通訊作者為嚴健、任兵、Jussi Taipale教授。
近年來，西北大學在持續(xù)推進“一院一策”改革的基礎上，逐步打破學科邊界，圍繞學科交叉融合，促進學術(shù)協(xié)同創(chuàng)新，加快論證推進相關(guān)學科大部的建立。生命科學與醫(yī)學部作為學校首家學部制試點單位，立足“大健康”學科集群，凝練和突出生物與醫(yī)學學科優(yōu)勢特色，構(gòu)建跨學科創(chuàng)新團隊，建設大平臺、承擔大項目、產(chǎn)出大成果，逐步形成了面向國家需求、服務區(qū)域發(fā)展、彰顯西大特色的“大健康”學科內(nèi)涵式發(fā)展新路徑。
鏈接：什么是全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）？
全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）是廣泛用于尋找復雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)基因的重要手段。目前，全世界范圍內(nèi)已開展了4000多項GWAS研究，發(fā)現(xiàn)了超過10萬個與各種疾病以及重要生理性狀關(guān)聯(lián)的基因位點。
但GWAS在找到基因序列差異與疾病風險關(guān)聯(lián)的時候，并不能同時反映出這種關(guān)聯(lián)背后的原理，這就阻礙了我們從關(guān)聯(lián)中尋找預防和治療這些疾病的分子靶標，成為一直困擾遺傳學和醫(yī)學研究者的一大難題。
近年來，越來越多的研究表明，這些疾病風險位點大部分位于基因組非編碼區(qū)域，它們并不會改變蛋白質(zhì)的序列與結(jié)構(gòu)，而可能在基因表達調(diào)控上發(fā)揮作用。例如這些突變位點能夠改變一些序列特異性結(jié)合蛋白與DNA結(jié)合的親和力，從而影響下游目標基因的調(diào)控作用。但是，搞清楚一個位點突變的分子機理往往需要大量的時間和人力投入，單個突變一般需要有經(jīng)驗的研究組2-3年的時間完成，而且實驗室之間、實驗系統(tǒng)之間的差異還會干擾數(shù)據(jù)之間的可比性?？紤]到目前已積累超過10萬個疾病關(guān)聯(lián)位點，而且GWAS還遠遠沒有到達平臺期出現(xiàn)飽和，隨著研究手段的進一步改進，這樣的位點還會越來越多。因此亟需開發(fā)一種可以高通量、系統(tǒng)性的辦法來研究這些突變位點的分子功能。
原文鏈接：http://wenhui.whb.cn/zhuzhanapp/jjl/20210128/390144.html
